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      行業資訊

      國內首個小分子基因剪接劑上市,挑戰全球最昂貴藥物

      發表于:2021-06-27 20:44  瀏覽次數:

      6月16日,中國國家藥品監督管理局正式批準羅氏小分子利司撲蘭口服溶液(Evrysdi)上市,用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥(SMA)。
        
      利司撲蘭是全球以及中國首個獲批治療SMA的口服藥物。目前,針對SMA共有3款治療藥物,諾華的基因療法Zolgensma以超210萬美元的價格位居全球最昂貴藥物榜首,Biogen反義療法諾西那生是2020年最暢銷的SMA藥物,隨著羅氏小分子利司撲蘭的上市,SMA領域格局或將發生改變。
      小分子勢起,挑戰先進技術藥物
      2018年5月,國家衛生健康委員會等五部門聯合制定《第一批罕見病目錄》,共收錄121種疾病,脊髓性肌萎縮癥(SMA)便是其中之一。作為第二常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳疾病,SMA發病原因主要是由運動神經元存活基因1(SMN1)的缺失或突變,導致全身功能性SMN蛋白表達不足,進而影響患者的運動、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官,甚至威脅生存。SMA新生兒發病率約為1/10000~1/6000,人群攜帶率為1/72~1/47,具有種族差異性;中國尚無大規模的研究數據,估計的人群攜帶率為1/83~1/42(脊髓性肌萎縮癥的臨床實踐指南,中華醫學會)。
       
      Biogen的諾西那生是最早上市的SMA治療藥物,在實現連續三年的增長之后,在2020年顯示下降趨勢,COVID-19國際大流行或許是其中的客觀因素。即使如此,諾西那生仍然是三個上市藥物中2020年銷售額最高的藥物。當然,羅氏的小分子藥物Evrysdi于2020年8月上市,銷售額自然不能相提并論,諾華的Zolgensma超高治療費用也造成支付難題。 
       
      不過,這些問題也在逐步解決中。出于昂貴的治療費用考慮,諾華為鼓勵保險公司承保Zolgensma,允許部分保險公司在5年內以每年42.5萬美元進行分期支付,這一措施無疑推動了Zolgensma的銷售增長。Evrysdi相繼在歐盟、中國和日本獲批上市,3款藥物在相同的市場環境中將開啟直接的競爭。
       
      根據3家公司今年的Q1財報數據,諾西那生是唯一出現銷售額下滑的藥物,盡管在美國之外的市場仍保持增長。但是,隨著Evrysdi在歐盟和中國的上市,諾西那生能否保持增勢仍不確定。
       
      隨著國內對創新藥的重視,以及國家和醫保相關的配套政策,對于創新藥的支付環境和接受度也在向好。利司撲蘭國內上市或許不會對全球格局產生重大影響,但對于諾西那生而言,可能會進一步降低其銷量。根據醫藥魔方IPM數據,諾西那生國內銷量2020年實現擴增,達到4.3千萬元。
       
      諾西那生采用鞘內注射,藥品一旦從冰箱取出復溫后必須及時使用。對于發病常處于嬰幼兒的患者而言,不僅腰穿操作要求高,術中麻醉和術后并發癥,如惡性高熱、感染、腎毒、急性嚴重血小板計數降低等更是增加了潛在危險因素。當然,維持治療每4月給藥一次,但相對于術中的緊張情緒和術后管理,或許每日口服一次也不會令患者反感。
       
      市場競爭,藥品價格也是重要決定性因素。參考國外治療費用,利司撲蘭的年費用超過30萬美元,高于諾西那生國內維持年治療費用,這或許是國內暫時無法接受的價格。諾華擁有全球最昂貴藥物Zolgensma,或許出于成本和競爭優勢的考慮,也在推進利司撲蘭相似的小分子候選藥物Branaplam的臨床研究。
      傳統不落后,療效最重要
      小分子相較于基因治療、反義療法無疑是傳統手段。但是,本質上3款藥物都是通過調節基因表達,提高患者體內功能性SMN蛋白水平。
       
      6月18日,諾華在2021 年歐洲神經病學學會 (EAN) 虛擬會議上更新了Zolgensma臨床Ⅲ期中兩隊列最終結果。Zolgensma是FDA率先批準的基于腺相關病毒載體的一次性靜脈輸注基因療法,適用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 且運動神經元存活基因 1(SMN1)中存在雙等位基因突變的兒科患者。更新的數據顯示,在SPR1NT 兩拷貝隊列中,所有癥狀前接受過治療的兒童 (14/14,100%), 在14個月大時沒有任何類型的呼吸支持下達到生存的次要終點,并且完成獨立坐立≥30 秒的主要終點;11名患者 (79%) 可以獨立站立,9名患者 (64%) 可以獨立行走。幾乎所有患者 (13/14) 在18個月時都達到了額外的次要療效終點,即適合年齡的體重維持、無需非口服喂養支持。
       
      在Zolgensma的STR1VE-EU治療研究中,大多數兒童 (27/32, 82%) 實現了1型SMA自然病程中未觀察到的發育運動里程碑。77%患者實現了頭部控制,16名患者(49%)實現獨自坐立≥30秒,包括所有達到獨自坐立≥10秒主要終點的14例患者。2名患者在輔助下站立,1名患者在18個月時可以自行爬行、站立和行走。安全性方面,1名患者經歷了嚴重的缺氧缺血性腦損傷和呼吸窘迫,并導致死亡,根據尸檢結果認為與Zolgensma治療無關。33名患者中有32 名至少發生過1次 AE,其中6名經歷了13起由研究者得出的與Zolgensma相關的嚴重不良事件。
       
      6月10日,Biogen也在Cure SMA 2021會議上公布了一項諾西那生的長期療效的新數據。諾西那生已被批準用于治療患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的嬰兒、兒童和成人患者,并在 50多個國家/地區上市,并有多項臨床研究仍在進行。一項NURTURE研究分析顯示,兒童在出現癥狀前開始使用SPINRAZA 治療,92%的嬰兒約4年后仍保持吞咽能力。在 SHINE研究中患有遲發性SMA的兒童和青少年,SPINRAZA的長期治療可改善步行距離并減少疲勞。
       
      羅氏在今年4月份,也更新了一項全球Ⅱ/Ⅲ期臨床(FIREFISH)研究PART 2部分的2年數據,評估Evrysdi (risdiplam) 在1-7個月有癥狀的1型脊髓性肌萎縮癥 (SMA)嬰兒患者中的療效和安全性。該研究的主要終點是嬰兒在第12個月時能夠在沒有支撐的情況下至少坐立5秒的百分比。數據顯示,接受 Evrysdi治療的嬰兒表現出在沒有支撐的情況下坐立至少5秒和30秒的能力有所提高。24個月的數據顯示,從第12個月開始持續改善,61% (25/41,vs 29%) 患者能夠在沒有支撐的情況下坐立至少5秒,44% (18/41)患者根據評估量表,能夠在沒有支撐的情況下靜坐至少30秒。安全性方面,最常見的不良事件是上呼吸道感染 (54%)、肺炎 (46%)、發熱 (44%)和便秘 (29%)等。
      每一位孤膽勇士都值得敬佩
      2021Q1的數據顯示,Zolgensma銷售額同比增長81%,Evrysdi接受治療的患者人數增長50%以上達到1600人,而諾西那生銷售額卻同比下滑約7%??梢哉f,Zolgensma和Evrysdi都顯示了不錯的增長趨勢,而Zolgensma的價格優勢使銷售額達到3.19億美元;但是,兩個藥物中,Evrysdi治療的患者數量并沒有處于劣勢。
       
      當然,市場格局的變換涉及眾多因素,包括藥物價格、療效和安全性、給藥方式等,甚至外界的環境因素也會產生重大影響,如醫保支付、COVID-19大流行等。隨著Zolgensma和Evrysdi全球上市,特別是可以唯一居家給藥的Evrysdi口服溶液制劑帶來的便利性,脊髓性肌萎縮癥 (SMA)治療格局或將發生改變。但是,對于每一個有勇氣和能力在罕見病領域開展探索的企業而言,無論其市場規模如何,都應值得被尊重。

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